NF1基因的功能缺失变异可导致1型神经纤维瘤病（NF1），这是一种以十足外显率、特征性体格查验发达和恶性肿瘤风险权贵加多为特征的遗传性疾病。但是，咱们对该疾病的阐明基于表型优先的患者招募设施，其估算发生率为1/3000。通过在包含超百万个体的多个大型患者队伍中继承基因型优先设施，连络者发现NF1致病性变异的发生率高达1/1286，远超出预期。其中半数变异佩戴者无NF1临床特征，且好多东说念主发达为检出变异的合子后嵌入振作。就怕发现的变异虽与经典神经纤维瘤病特征无关，但与对照组比较，其恶性肿瘤发生率权贵升高。连络标明，NF1致病性变异的本色发生率远高于既往阐明，常以体细胞嵌入和外显率缩小为特征，且是平淡东说念主群癌症风险的弥留影响身分。

连络布景

东说念主类疾病基因NF1编码神经纤维卵白，是一种肿瘤羁系因子和RAS/MAPK通路的负调治因子。NF1基因的杂合功能缺失变异可导致常染色体显性遗传病——1型神经纤维瘤病（NF1），其估算发生率为1/3000。NF1常被视为多效性遗传疾病的经典案例，具有可变抒发性和十足外显率，即每个佩戴胚系致病性NF1变异的个体均应顺应NF1会诊圭臬，尽管其具体发达和器官受累进程存在互异。好意思国国立卫生连络院（NIH）临床会诊圭臬界说的典型特征包括：皮肤牛奶咖啡斑（CALMs）、神经纤维瘤、腋窝/腹股沟黑点、虹膜错构瘤及特定骨骼极端。受累个体还濒临高血压、心血管极端及特定恶性肿瘤风险升高，因此早期会诊和筛查是诊疗重要。

张开剩余94%

NF1患者典型的恶性肿瘤源于神经嵴细胞，但连络发现NF1患者对多种恶性肿瘤的易理性均升高，且常随同私有的疾病行动和预后。举例，NF1女性患者的乳腺癌被以为具有发病年事更早、逝世率更高及预后不良身分（如雌激素/孕激素受体阴性、HER2扩增）等特征。跟着无NF1癌症患者庸俗开展肿瘤测序，已明确体细胞NF1驱动突变在玄色素瘤、胶质母细胞瘤及乳腺癌、卵巢癌等特定肿瘤中遍及存在。

在克隆性造血（CH）中，体细胞嵌入型 NF1 变异也鲜有报说念。CH 是一种与年事和肿瘤诊疗相关的振作，其特征为单个患者体内的造血谱系中存在克隆性扩增且基因上不同的亚群。而在被称为节段性神经纤维瘤病的病症中，该病症是 NF1 的一种亚型，据报说念体细胞嵌入型 NF1 变异的发生率约为75,000 分之一。节段性 NF1 由胚胎发生早期出现的体细胞合子后突变引起，由此产生的突变细胞谱系继而占据躯壳的有限区域，发达为受影响组织的病灶，呈现出经典的 NF1 相关特征，且因果性 NF1 变异仅在受影响细胞中可检测到。另一方面，CH 由人命后期发生的仅限于血液的体细胞突变引起，因此瞻望不会与经典的 NF1 发达相关。

跟着二代测序技巧和多基因panel 检测（MGPT）的庸俗应用，就怕发现的嵌入或无意基因变异愈发常见。举例，在无临床NF1会诊的乳腺癌患者中就怕发现胚系致病性NF1变异。同样，跟着科学界诞生大鸿沟东说念主群生物样本库，将不休识别出疾病基因致病性变异（PVs）的未确诊个体。由于空乏诊疗和推敲指南，就怕发现基因变异患者的处理仍不解确，且无对应临床表型时该变异的临床有趣尚未可知。

为探究NF1 PVs的东说念主群鸿沟发生率，连络者评估了两个寂寞队伍：东说念主群水平的宾夕法尼亚医学生物样本库（PMBB，n=43,731）和Ambry Genetics癌症风险评估临床测序数据库（n=118,768）。成果发现NF1基因PVs发生率高达1/450-750，是既往报说念NF1发生率的4倍以上。半数NF1 PVs佩戴者无任何概述征型NF1根据，且好多（非一说念）发达为NF1 PV的嵌入景象。就怕发现NF1 PVs不行预测经典NF1症状，但与多种恶性肿瘤发生率权贵升高相关，该论断在另外三个数据集合得到考证。连络标明，NF1 PVs本色发生率远高于既往阐明，常以体细胞嵌入和外显率缩小为特征，是平淡东说念主群癌症风险的弥留孝顺身分。

连络成果

就怕发现NF1致病性变异的患者无NF1根据：

宾夕法尼亚大学盘曲医学与东说念主类遗传学部门的医师对4例患者（病例1-4）进行了NF1评估，统统患者均就怕会诊出NF1致病性/可能致病性变异（NF1 PVs）。全面体格查验、病史和家眷史显现，无或仅有少量顺应NF1会诊的特征。这4名个体均不顺应NF1会诊圭臬，这与该疾病已报说念的十足外显率相背，尽管基因数据热烈辅导至少1名个体存在NF1变异的杂合胚系变异。

两大患者队伍中NF1 PVs的频率：

为了在更大范围内连络NF1 PVs的频率和外显率，连络者愚弄了PMBB，这是一个大型学术医学生物样本库，包含43,731名宾夕法尼亚大学医疗系统（UPHS）患者的外显子组测序数据。连络者顽强出58名佩戴50种私有NF1 PVs杂合变异的个体：43种预测功能缺失（pLOF）变异、5种错义变异（在ClinVar中明确凝视为致病性或可能致病性），以及2种触及通盘NF1基因的缺失（图1A）。该发生率为752东说念主中1例（0.13%），是已报说念NF1发生率（2500-3500东说念主中1例）的4倍。

图1

连络者在Ambry Genetics汇集的118,769名患者队伍中叠加了该分析，这些患者均在2014年1月至2018年3月时波折受了遗传性癌症易理性多基因panel检测（MGPT），panel包含NF1基因。连络者顽强出281 名个体，其佩戴 219 种顺应 ACMG 圭臬、被分类为致病性或可能致病性的NF1变异杂合子：170种pLOF变异、24种错义变异、10种外显子缺失/叠加、3种单氨基酸缺失，以及12种触及通盘NF1基因的缺失（图1B）。无患者佩戴多种NF1 PVs。该发生率为432东说念主中1例（0.24%）。

半数NF1 PV佩戴者无临床NF1会诊：

图表总结显现，PMBB的58名NF1 PV佩戴者中，仅有23东说念主（39.7%）已知会诊为NF1。因此，连络者将PMBB队伍分为两组：临床NF1组（佩戴NF1 PV且已知NF1会诊）和单纯PV组（佩戴NF1 PV但无已知NF1会诊）。35名单纯PV个体中，仅有1东说念主病史辅导NF1；个体39在皮肤查验中发现15处咖啡牛奶斑（CALM），并存在上肢乖张和脊柱裂；尽管她似乎顺应临床会诊圭臬，但尚未作出NF1会诊。单纯PV组的其他患者均无咖啡牛奶斑、腋窝/腹股沟黑点或神经纤维瘤的根据。图表总结显现，个体32即为上文报说念的转诊至本诊所的病例1，在详备体格查验中无NF1根据。在临床NF1组中，个体41经本诊所评估，基于庸俗散布的CALM和大量神经纤维瘤（统统皮节清亮受累），临床会诊为NF1。但是，该患者NF1基因的临床基因检测成果为阴性，而PMBB的连络型测序显现其NF1 PV的变异等位基因频率（VAF）为0.10，辅导该变异存在合子后嵌入振作。

将Ambry队伍分为同样的临床NF1组和单纯PV组，连络者不雅察到相配相似的成果。尽管Ambry队伍中可用的表型信息深度不足PMBB，但通过概述体格查验敷陈、家眷史、临床条记、考验请求单（TRFs）及与开单医师的换取，连络者将281名NF1 PV佩戴者中的152名（54%）归类为临床NF1组，而129名患者（46%）因空乏任何已知NF1会诊根据被归类为单纯PV组。因此，两个队伍中48.7%的NF1 PV变异佩戴者似乎未获NF1会诊。PMBB中临床NF1的表不雅患病率为1807东说念主中1例，而Ambry数据集合临床NF1的表不雅患病率为781东说念主中1例。

单纯PV个体的临床评估显现无NF1特征：

连络者从PMBB调回4名单纯PV患者进行详备病史汇集和体格查验。个体#20为60多岁的白东说念主女性，佩戴NF1 pLOF变异，VAF为0.27；个体#26为40多岁的黑东说念主女性，佩戴NF1 pLOF变异，VAF为0.40；个体#38为30多岁的白东说念主女性，佩戴NF1 pLOF变异，VAF为0.09，其童年因新发RB1致病性变异导致双侧视网膜母细胞瘤，给与眼球摘除和冷冻诊疗，未给与任何化疗或放疗；个体#45为60多岁的白东说念主女性，佩戴NF1 pLOF变异，VAF为0.45，有乳头状甲状腺癌、玄色素瘤和宫颈腺癌病史，均通过手术诊疗，未行化疗或放疗。这4名患者在体格查验中均无任何顺应NF1会诊的特征——无跨越1处咖啡牛奶斑、神经纤维瘤、腋窝/腹股沟黑点或Lisch结节。

临床NF1组与单纯PV组的东说念主口统计学互异权贵，但医学吞并症无互异：

对临床NF1组和单纯PV组的东说念主口统计学和病史互异分析显现，在PMBB和Ambry队伍中，临床NF1组的年事均权贵小于单纯PV组（PMBB：临床NF1患者平均年事45.0岁，单纯PV患者66.1岁，p=1.37e-7；Ambry：临床NF1患者平均年事46.3岁，单纯PV患者55.9岁，p=1.54e-08）。在PMBB队伍中，临床NF1组患者自我认定为白东说念主的可能性低于单纯PV组（p=9.42e-3），这一互异在Ambry数据集合未叠加出现。

NF1常常与身体矮小、高血压、恶性肿瘤和其他医学吞并症的发生率加多相关。但是，在PMBB中，通过图表总结，连络者未发现临床NF1组与单纯PV组在职何医学吞并症或东说念主体测量学概念上存在权贵互异。但是，将任何一组与举座PMBB东说念主群进行比较（使用从电子健康纪录（EHR）中索求的ICD-10代码界说的表型），连络者如实发现了权贵互异。临床NF1组（p=7.8e-06）和单纯PV组（p=0.02）均权贵矮于通盘PMBB队伍。临床NF1组（47.8%）和单纯PV组（48.6%）的恶性肿瘤发生率高于通盘PMBB东说念主群（32.4%），但经年事和性别更正后，仅临床NF1组的互异具有统计学有趣（p=0.01）。深嗜的是，单纯PV组的高脂血症发生率也低于通盘PMBB东说念主群（p=0.01），而癌症定向放疗率更高（p=6.62e-04）。需要刺眼的是，这是一项小样本量连络，这些发现标明，与平淡东说念主群比较，临床NF1组和单纯PV组均具有某些表型的风险加多（如身体矮小），而临床NF1患者其他表型（如高血压）的风险可能在基于表型优先设施界说的队伍中被高估。

临床NF1组与单纯PV组的NF1 PV类型无互异：

按预测的卵白质效应分类NF1 PVs，连络者察到在Ambry队伍中，单纯PV组的全基因缺失富集进程权贵高于临床NF1组（p=0.008）。单纯PV组共发现10例全基因缺失（占该组统统变异的8.2%），而临床NF1组仅发现2例（占该组统统变异的1.3%）。这一互异在PMBB中未叠加出现，仅顽强出2例全基因缺失，1例在单纯PV组，1例在临床NF1组。在两个队伍中，预测的NF1变异效应均无其他权贵互异。在PMBB和Ambry中，临床NF1组与单纯PV组的核苷酸改变性质均无互异；在两种情况下，C>T改换是迄今为止最常见的。

单纯PV组存在体细胞嵌入的根据：

在PMBB中，临床NF1组顽强出的NF1 PVs平均VAF为0.47，与杂合胚系变异一致。另一方面，PMBB单纯PV组的NF1 PV平均VAF为0.29（图2A）。这一统计学权贵互异（p=4.54e-06）标明，单纯PV组中至少部分个体的NF1 PV以体细胞嵌入景象存在。但是，并非统统单纯PV组个体均佩戴低VAF的NF1变异；35名个体中有17东说念主（49%）的NF1 PVs VAF≥0.3（图2A），辅导杂合胚系变异。此外，23名临床NF1个体中有2东说念主（8.7%），包括上述个体41，其NF1 PV VAF<0.3（范围：0.10-0.26），辅导尽管其临床受累，仍存在嵌入振作。

图2

在Ambry队伍中，临床NF1组的NF1 PV平均VAF为0.45，再次与杂合胚系变异一致，而单纯PV组的平均VAF为0.35（p = 7.1e-12），辅导该组体细胞嵌入率更高（图2B）。同样，并非统统单纯PV组个体均存在NF1 PV的VAF缩小；该组VAF呈双峰散布（图2B），标明存在两类东说念主群：58东说念主（45%）VAF≥0.3，54东说念主（42%）VAF<0.3，17东说念主（13%）VAF不可赢得（主要因拷贝数变异分析的技巧甘休）。在17例VAF不可赢得的个体中，8例通过Sanger测序证实NF1 PV可能为嵌入景象。53例VAF<0.3的NF1单纯PV样本中，39例（74%）在Sanger测序考证中显现嵌入根据。3例NF1 PV嵌入体的整合基因组学检察器（IGV）可视化成果见证实其变异的嵌入性质。因此，Ambry单纯PV组的129例个体中，共47例（36%；39例经NGS检测VAF低并经Sanger测序证实，8例NGS无VAF但Sanger测序辅导嵌入）可能为NF1 PV嵌入体。此外，Ambry临床NF1组中，7例（4.6%）NF1 PV VAF<0.30（范围：0.14-0.29），但仅1例同期通过Sanger测序证实等位基因比例缩小。

对比PMBB和Ambry中胚系与嵌入体个体的NF1 PV预测卵白质效应，连络者发现NF1全基因缺失在嵌入NF1 PV组中富集，占统统变异的12.8%，而杂合NF1 PV组为2.5%（p = 0.0015）。其他效应未见权贵互异。胚系NF1缺失机常随同严重NF1症状；单纯PV组中全基因缺失佩戴者无NF1相关特征，可能由其体细胞嵌入景象评释。

NF1 PV体细胞嵌入与患者年事：

连络者在PMBB队伍中探究了CH动作NF1 PV体细胞嵌入驱动身分的可能性，将单纯PV组统统个体的年事与NF1 PV VAF作图（图2C）。成果显现患者年事与NF1 PV VAF无相关性（r = -0.03，p = 0.66），与CH的预期不符。在Ambry队伍中叠加该分析，同样发现年事与NF1 PV VAF无相关性（图2D，r = -0.03，p = 0.64）。由于CH发生率随年事急剧加多，连络者进一步分析单纯PV组患者年事是否高于所属总体连络东说念主群。PMBB中，单纯PV个体与PMBB总体43,559东说念主的年事无互异（图2E，Wilcoxon秩和考验p = 0.11），再次与CH预期不符。而Ambry队伍中，NF1 PV嵌入的单纯PV个体年事权贵高于Ambry总体118,709例患者（图2F，Wilcoxon秩和考验p = 4.3e-06）。这些数据共同标明，CH等年事相关经过可能参与但非十足评释连络者不雅察到的体细胞嵌入振作。这一发现被最近发表的英国生物样本库和All of Us队伍连络证实，该连络显现NF1基因嵌入变异频率与年事无关联。

PMBB中NF1相关表型的PheWAS分析：

愚弄PMBB中丰富的表型数据，连络者对9030种基于ICD-10编码的表型完成PheWAS分析，以无偏倚姿色发现与NF1 PV存在权贵相关的患者表型。连络者顽强出53个权贵关联（p < 5.3e-6，图3A）。统计学有趣最强的关联为ICD-10编码Q85.00（神经纤维瘤病，未专指）和Q85.01（神经纤维瘤病1型）。剩余51个权贵关联均为概述征型NF1的已知特征，对应ICD-10编码主要为良/恶性肿瘤及骨骼极端（图3A）。此前疑似与NF1相关的几许表型接近权贵，包括间质性肺气肿（p = 5.95e-5）和功能性泻肚（p = 6.33e-5）。

仅琢磨23例临床NF1个体的PheWAS成果（图3B，上半部分），顽强出43个统计学权贵表型关联，其中39个（89%）在脱手58例NF1 PV佩戴者分析中已被识别。琢磨35例单纯PV个体的PheWAS成果（图3B，下半部分）未发现权贵疾病关联。尽管该亚组分析服从有限，但成果辅导血液中就怕发现的NF1 PV险些不加多概述征型NF1经典表型的风险。

图3

单纯PV组与临床NF1组的恶性肿瘤发生率均升高：

在Ambry队伍中，先前顽强的281例NF1 PV佩戴者中，20例（7.1%）佩戴另一癌症易感基因的稀奇致病性变异；这些个体被扼杀在后续分析外。该比例高于既往报说念的遗传性癌症易感MGPT中多个PVs患者发生率（2.9%）。后续分析中，连络者界说对照组“检测阴性组”，包含Ambry统统31,598例完成含NF1基因panel的MGPT且无任何癌症易感基因致病性/可能致病性变异的患者。

临床NF1组110例（72.4%）、单纯PV组103例（79.8%）和检测阴性组21,659例（70.2%）有个东说念主癌症史（图4A）。经年事更正后，临床NF1组与单纯PV组的恶性肿瘤发生率无互异。但与检测阴性组比较，临床NF1组（p = 0.004）和单纯PV组（p = 0.03）患癌概率均权贵更高。临床NF1组的原发癌数目也权贵多于检测阴性组（p = 6.8e-05），而检测阴性组与单纯PV组、临床NF1组与单纯PV组的原发癌数目无互异（图4B）。三组间从癌症会诊到基因检测的时刻无权贵互异。当Ambry队伍不按NF1会诊景象、而按NF1 PV合子景象（杂合vs嵌入）分组时，统统趋势仍然建树。

图4

单纯PV组患者癌症会诊时年事更大：

单纯PV组个体在初次癌症会诊时的年事（平均54.2岁）权贵高于临床NF1组（平均44.0岁）和检测阴性组（平均49.8岁）（p = 0.022和0.015，图4C）。按NF1 PV合子景象（杂合vs嵌入）将单纯PV组分为两个亚组，与杂合变异个体比较，NF1嵌入变异个体的初次癌症会诊年事呈更大趋势（图4C）。

临床NF1组与单纯PV组的恶性肿瘤患病率均升高：

按癌症类型永诀会诊并更正患者年事后，三组间存在权贵互异（图4D）。与检测阴性组比较，临床NF1组患乳腺癌（p = 0.02）、赘瘤（p = 2.9e-11）、肾上腺癌（p < 2e-16）、核心神经系统（CNS）癌症（p = 4.3e-07）和胰腺癌（p = 0.03）的可能性权贵更高，患结直肠癌的可能性权贵更低（p = 0.02）（图4D）。单纯PV组与检测阴性组比较，患卵巢癌（p = 0.01）、赘瘤（p = 0.04）、肾上腺癌（p = 1.5e-11）、CNS癌症（p = 0.04）和血液系统恶性肿瘤（p = 3.8e-04）的可能性权贵更高（图4D）。卵巢癌和血液系统恶性肿瘤的风险加多（发生率是检测阴性组的两倍以上）为单纯PV组特有，临床NF1组未见此振作。临床NF1组与单纯PV组的特定恶性肿瘤发生率无权贵互异。同样，当Ambry队伍按NF1变异合子景象而非NF1会诊景象分组时，这些趋势仍然建树。

乳腺癌和卵巢癌的受体景象与会诊年事：

临床NF1组个体会诊乳腺癌的年事（平均46.0岁）低于单纯PV组（平均53.3岁）和检测阴性组（平均51.0岁）；但经检测时年事更正后，这些互异无统计学有趣（图4E）。雷同地，三组间卵巢癌会诊年事无统计学权贵互异（图4E）。比较三组乳腺癌受体景象时，未见权贵互异（图4F）。当Ambry队伍按NF1变异合子景象而非NF1会诊景象分组时，统统趋势基本建树，另发现NF1 PV嵌入患者患HER2+乳腺癌的可能性权贵高于检测阴性组（p = 0.01）。

在多组稀奇数据集合叠加考证单纯PV组与临床NF1组恶性肿瘤发生率升高：

为进一步探索在Ambry数据中发现的NF1 PV景象与个东说念主癌症史的关联，连络者在四个稀奇队伍中叠加了个东说念主癌症史分析：英国生物样本库、PMBB、All of Us和临床基因检测公司Natera珍爱的数据。这些数据统共包含跨越一百万例给与过含NF1基因检测的个体。连络者统共顽强出784例NF1 PV佩戴者（占统统个体的1286分之1（0.078%））。连络者再次将个体分为临床NF1组、单纯PV组和检测阴性组（基于Natera数据中的考验请求单、英国生物样本库和PMBB中的ICD会诊代码，以及All of Us中的SNOMED CT代码）。在所罕有据集合，顽强出314例临床NF1个体（占统统个体的3211分之1（0.031%））和470例单纯PV个体（占统统个体的2145分之1（0.047%））。在统统情况下，经性别和检测时年事更正后，临床NF1和单纯PV队伍的个东说念主癌症史比值比均高于检测阴性组。对统统队伍成果进行汇聚分析（图5），连络者发现临床NF1组的个东说念主癌症史比值比比检测阴性组高近三倍（p = 5.50e-16，OR 2.96 [1.91–4.58]）。单纯PV组的比值比也权贵升高1.5倍（p = 1.77e-04，OR 1.54 [1.23–1.93]），进一步证实NF1 PV的存在（即使无NF1会诊）与恶性肿瘤比值比加多相关。

图5

讨 论

NF1是一种具有特征性表型发达的经典孟德尔遗传病。但是，咱们对该疾病的汇聚主要基于通过表型优先设施确诊的患者。本连络在两个私有的大型患者队伍中继承基因型优先设施，并在另外三个数据集合叠加重要发现，揭示了令东说念主诧异的成果：NF1 PVs的常见进程权贵高于临床NF1患病率的预期；半数NF1 PVs患者清亮未被识别；统统NF1 PVs中15–30%以体细胞嵌入景象存在；就怕发现的NF1 PVs与恶性肿瘤发生率加多权贵相关。

跟着基因检测在更大患者群体中的庸俗应用，就怕发现PVs成为一项私有挑战。尽管在给与庸俗基因测序的个体中，3–6%会检测到就怕发现的医学可骚扰变异，但部分连络标明，仅有18%的就怕发现医学可骚扰变异个体具有与这些基因发现相关的任何病史。本连络成果与这些不雅察一致，标明NF1 PVs比先前以为的更为常见，且常在看似未受累个体中被发现。

本连络数据标明，体细胞嵌入（包括合子后和克隆性造血）、不十足外显率和漏诊均导致了本连络不雅察到的NF1 PVs高发生率。对于NF1等孟德尔遗传病患病率和外显率的敷陈存在证据偏倚；表型更隐退的患者未被会诊，东说念主为缩小了疾病/基因变异发生率的计算值。但是，漏诊无法十足评释本连络发现。连络者对病例1–4和调回进行体格查验及病史汇集的4例PMBB单纯PV个体的连络显现，外显率可能缩小——其中好多东说念主被发现NF1 PVs的VAF与胚系变异一致。但在未检测其他组织或家庭成员的情况下，连络者无法扼杀这些患者存在嵌入振作（而非外显率缩小）的可能性。从本连络数据中难以计算此类病例的真实东说念主群发生率，这是本连络的局限性。

但是，连络者不雅察到的NF1 PVs高发生率的最大孝顺身分是体细胞嵌入。在某些情况下，顺应NF1临床会诊圭臬的个体被发现具有低VAF的NF1 PVs。举例，连络者顽强出1例个体（个体41），其统统皮肤区域均受累，顺应NF1临床会诊圭臬，但NF1 PV的VAF仅为0.10，且先前的临床测序敷陈为阴性。这种振作在结节性硬化症中已有充分纪录，多名顺应临床会诊圭臬的个体血液中VAF极低。同期，在好多其他低VAF NF1 PVs个体中，查验未发现NF1迹象。由于读取深度甘休且每位患者仅能获取单一组织，连络者以为识别统统测序个体中嵌入变异的才智有限，因此敷陈的体细胞嵌入发生率可能被低估。

血液中的体细胞嵌入NF1变异先前已在血液系统恶性肿瘤布景下被报说念，在克隆性造血中偶有报说念。连络者顽强的NF1 PV嵌入患者已知无行动性血液系统恶性肿瘤，这标明该病因并非本连络不雅察到的嵌入振作的主要驱动身分。尽管在此处使用的检测中，合子后嵌入和克隆性造血无法区分，但临床布景提供了多条根据，反对将年事相关经过（如克隆性造血）动作本连络际遇的嵌入振作的独一潜在病因。这一发现与最近的敷陈一致，该敷陈显现血液中庸俗存在的嵌入基因变异并非明确归因于恶性肿瘤或克隆性造血，而可能是由于合子后嵌入。因此，本连络标明，不雅察到的NF1 PVs的大部分清亮嵌入可能代表合子后嵌入而非克隆性造血，且NF1 PVs的嵌入振作较为常见。

最弥留的是，本连络成果标明，统统NF1 PVs（不管是否就怕发现）均与恶性肿瘤发生率加多相关；在Ambry队伍中，即使更正患者年事，临床NF1组和单纯PV组的恶性肿瘤发生率均升高。尽管连络者在PMBB单纯PV个体中的PheWAS分析未特异性叠加这一发现，但PMBB单纯PV组的总体恶性肿瘤发生率为45.7%，高于好意思国报说念的终身癌症风险39.7%，也高于临床NF1组不雅察到的恶性肿瘤发生率39.1%——后者已知为恶性肿瘤风险加多东说念主群。PMBB单纯PV组中被会诊为癌症的个体具有庸俗的恶性肿瘤类型，其中好多已知与NF1体细胞PVs相关，进一步营救该组与癌症易理性的关联。连络者在单纯PV组中不雅察到的恶性肿瘤发生率加多在查验的每个队伍中均建树；与对照组比较，临床NF1组和单纯PV组长久被发现恶性肿瘤发生率加多。临床NF1组的关联比值比更大，恶性肿瘤发生几率加多近3倍，而单纯PV组加多1.5倍，这与NF1 PV细胞负荷可能与恶性肿瘤风险平直相关的假定一致。这些发现，加上连络者不雅察到Ambry和PMBB单纯PV组均富集NF1 PV嵌入体，且初次癌症会诊时年事权贵更大，标明与概述征型NF1患者的遗传/胚系NF1 PVs比较，嵌入和就怕的NF1 PVs赋予了真实但可能松开的癌症易理性。

本连络使用Ambry数据集（代表已知最大的NF1 PVs癌症聚焦队伍）证实了一些先前对于NF1与恶性肿瘤关联的不雅察，也与其他不雅察相矛盾。与既往连络一致，连络者不雅察到杂合NF1 PVs患者初次癌症会诊年事更年青，临床NF1患者乳腺癌发生率加多，但未发现NF1患者乳腺癌会诊年事更早或HER2扩增或三阴性乳腺癌富集。与先前使命的这些不一致可能由抽样偏倚评释。本连络的患者群体（在Ambry给与基因检测的转诊患者）可能富集了更早期和更侵袭性乳腺癌个体，因此可能无法十足响应一般东说念主群中的乳腺癌景色。本连络数据证实了临床NF1患者中赘瘤、肾上腺癌、核心神经系统恶性肿瘤和胰腺癌的发生率加多。单纯PV组中不雅察到这些同样恶性肿瘤的发生率加多，标明就怕发现NF1 PVs的患者具有相似的肿瘤发期望制和恶性肿瘤易理性。连络者还至极在单纯PV组中不雅察到血液系统和卵巢癌的发生率加多。本连络数据无法剖析这些不雅察之间的因果关系。血液中就怕发现的NF1 PVs可能加多卵巢和血液系统恶性肿瘤的风险（因为已知这两种肿瘤类型常佩戴NF1体细胞突变），但这些变异也可能因诊疗相关的克隆性造血而继发发展，响应出这些恶性肿瘤诊疗经过早期继承化疗的比例相对较高。

本连络存在几许局限性。愚弄电子健康纪录（EHR）和考验请求单（TRFs）意味着表型数据基于未有利评估NF1的临床医师的不雅察。即使进行了优化的数据索求使命，区分临床NF1组和单纯PV组仍具有挑战性。同样，连络者将NF1 PVs分类为嵌入或胚系是基于仅单一组织的批量测序，因此连络者以为识别嵌入变异或区分合子后嵌入与克隆性造血的才智有限。尽管本连络是拜谒NF1 PVs患者恶性肿瘤发生率的最大连络，但这些变异仍然相对荒原，可能空乏检测患者表型渺小互异的服从。终末，除英国生物样本库可能例外，连络者在本敷陈中连络的东说念主群代表相对患病的患者群体。Ambry和Natera队伍可能富集了具有个东说念主和/或家眷恶性肿瘤病史的患者。PMBB和All of Us队伍固然更能响应一般东说念主群，但主要来安宁大型学术医疗中心寻求诊疗的患者群体，因此可能富集了患病患者。因此，需要更多连络来考证本连络成果对其他患者群体的遍及性。

尽管存在这些局限性，本连络在多个不同且互补的患者队伍中的使命标明，NF1 PVs比先前阐明的更为常见，常以体细胞嵌入和外显率缩小为特征，且即使在无概述征型NF1的患者中也与恶性肿瘤发生率加多相关。尽管本连络使命脱手为NF1基因中就怕识别的PVs的临床评释提供框架，但诞生最好筛查和处理计策将需要进一步的连络和临床致力。跟着基因测序在大型患者群体中的握续膨胀，不可幸免地会在好多其他基因中发现就怕变异，其中一些也将被发现具有弥留的临床关联。本连络数据与越来越多营救合子后嵌入在疾病因果关系中弥留性的文件一致。更庸俗地汇聚全基因组中孟德尔疾病基因的胚系和体细胞嵌入变异的真实东说念主群水平频率和致病性，可能会改变咱们对荒原和常见东说念主类遗传疾病遗传结构的汇聚。

参考文件：

Safonov A, Nomakuchi TT开云全站·kaiyun体育, Chao E, et al. A genotype-first approach identifies high incidence of NF1 pathogenic variants with distinct disease associations. Nat Commun. 2025;16(1):3121. Published 2025 Apr 1. doi:10.1038/s41467-025-57077-1

发布于：江苏省

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